Au LBTI, entre recherche fondamentale et appliquée pour réparer les tissus

Le laboratoire de biologie tissulaire et ingénierie thérapeutique (LBTI) du CNRS/Lyon 1 travaille sur la réparation des tissus. En avril dernier, il a officialisé un laboratoire commun avec le groupe Urgo dédié à la cicatrisation des plaies. Dans les locaux situés à Lyon Gerland, les équipes se situent entre recherche fondamentale et recherche appliquée.

Dans les locaux situés à Lyon Gerland, les chercheurs du laboratoire tissulaire et ingénierie thérapeutique (LBTI) travaillent sur l’homéostasie du tissu, c’est-à-dire l’équilibre entre la dégradation et la réparation. « Nous nous intéressons à la fragilité du tissu soit par le vieillissement, soit par la pathologie comme le diabète, l’arthrite, la fibrose chronique ou les plaies chroniques » précise Dominique Sigaudo-Roussel, directrice du Laboratoire de biologie tissulaire et d’ingénierie thérapeutique en montant les deux premiers étages du bâtiment de l’Institut de biologie et chimie des protéines (IBCP) dans lequel il est hébergé. Situées entre la biologie fondamentale et la recherche appliquée, les études des neuf équipes de recherche (16 chercheurs CNRS et 40 enseignants-chercheurs) concernent la peau à 80 %. Le reste s’intéresse à la pulpe dentaire, au cartilage, au cœur, au poumon, au rein ou encore à la cornée…

Le LBTI fait partie des laboratoires de biologie de Lyon, du campus BioDistrict Lyon Gerland et de Lyon Biopole, un outil de mise en relation les académiques et industriels sur des problématiques de biologie. « Nous avons des projets de maturation et de prématuration qui peuvent conduire à une start-up ainsi que des contrats de collaboration avec des partenaires industriels » commente Dominique Sigaudo-Roussel. Le laboratoire évolue sous la tutelle du CNRS et de Lyon 1 Université, qui lui attribuent une dotation de respectivement 130 000 € par an (contre 160 000 € précédemment, lié à la réduction budgétaire) et 90 000 € par an. Celle-ci permet de financer trois programmes de recherche inter-équipes (2 à 3 équipes), trois plateaux techniques mutualisés (histologie, biologie moléculaire et analyse petites molécules) destinés gratuitement aux membres du LBTI et les plateformes à destination de laboratoires utilisateurs. 

Concevoir des biomatériaux

Notre visite débute dans les locaux de l’équipe Recherche OstéoArticulaire et Dentaire qui réalise des hydrogels à base de fibrine, une protéine qui interagit naturellement avec les cellules, dans lesquels « on encapsule des cellules pour les implanter au niveau du tissu endommagé afin de l’aider à sa régénération, explique Maxime Ducret, professeur d’université praticien hospitalier aux Hospices Civiles de Lyon (HCL). L’idée est de réaliser ces hydrogels à façon, c’est-à-dire personnalisé au patient. » Leur deux tissus phare sont le cartilage et la dent, qui sont « soumis à des contraintes mécaniques particulières dont on essaie de tenir compte dans la reconstruction » précise  Jean-Daniel Malcor, chargé de recherche. 

L’équipe Modèles et innovations thérapeutiques des tissus mous, située quant à elle sur le site Rockefeller de la faculté de médecine de Lyon, nous présente à distance ses recherches sur les tissus mous. L’équipe a mis au point un hydrogel injectable, capable de fabriquer des pores qui seront colonisés par les cellules pour la régénération ainsi qu’une protéine recombinante élastique utilisée comme agent thérapeutique pour renforcer l’élasticité du tissu. « Nous avons mélangé les deux pour faire un hydrogel qui intègre la protéine élastique, commente Romain Debret, chargé de recherche CNRS. Nous avons réalisé un processus de valorisation et breveté un hydrogel élastomimétique pour la culture cellulaire. » L’équipe se positionne également sur la compréhension des mécanismes liés par exemple à l’interaction entre les biomatériaux et les cellules, ou à la perte d’élasticité qui affecte le comportement des cellules dans des maladies génétiques (syndromes cutis laxa et Williams-Beuren).

Mieux comprendre la peau

Nous poursuivons la visite à un autre étage avec l’équipe Intégrité Fonctionnelle du Tissu Cutané, qui travaille sur la compréhension des fonctions assurées par la peau (barrière, thermorégulation, perception sensorielle) pour comprendre leur perturbation dans différents contextes (diabète, vieillissement chronologique, maladies de la peau), le mécanisme de rétablissement de ces fonctions dans le cadre de la cicatrisation et comment les aider à y parvenir via des stratégies thérapeutiques. « En épigénétique, nous avons montré que des petits ARN apparaissent dans la peau âgée en modifiant l’équilibre, contribuant ainsi à faire perdre la fonction de barrière notamment, explique Jérôme Lamartine, professeur de génétique Université Lyon 1. Ces petites molécules pourraient être des cibles thérapeutiques. » Bérengère Fromy, directrice de recherche CNRS travaille sur les récepteurs TRPV, en surface de l’épiderme, capables de percevoir les changements de températures (chacun a sa gamme de température). Elle développe un projet sur quelques-uns de ces récepteurs qui pourraient expliquer la difficulté de certaines personnes, comme les personnes âgées, de percevoir le changement de température. 

Nous passons ensuite à l’équipe Signalisation du stress environnemental et destin des cellules épithéliales, qui étudie la façon dont « la cellule va s’adapter à son environnement, particulièrement au travers de phénomènes intracellulaires » explique Cédric Chaveroux. L’équipe se concentre particulièrement sur les mécanismes qui permettent l’initiation de la fibrose (l’état ultime dans quasi toutes les pathologies, incurable) sur un terrain inflammatoire, dans les tissus digestifs et pulmonaires. Sur le contexte de fibrose pulmonaire, l’équipe travaille actuellement sur un projet en partenariat avec le laboratoire CarMeN à Lyon Sud. « Nous avons une cible (un mécanisme) qui est sous évaluation de brevet par l’INSERM actuellement, ainsi qu’une molécule que l’on repositionne dans un contexte jamais étudié auparavant. Utiliser un médicament existant est le moyen le plus rapide et le moins cher de faire la preuve de principe et d’accélérer le transfert vers la clinique. » 

Des protéines spécifiques 

Dans une autre salle, l’équipe Protéines Matricellulaires et Dérégulations Pathologique s’intéresse « à la famille de protéines Ténascine, dont la X (TNX) est présente dans tous les tissus conjonctifs sains et la C (TNC) dans les tissus pathologiques, explique Elise Lambert, maîtresse de conférence à Lyon 1 Université. On regarde comment elles fonctionnent et comment elles sont régulées dans les processus de cancérisation et de réparation tissulaire. » L’équipe étudie plus particulièrement l’absence de la TNX dans une pathologie rare qu’est le syndrome d’Ehlers-Danlos, ou dans les cancers, comme le pancréas. Elle cherche également à comprendre s’il est possible de rétablir la présence de TNX autour des cellules tumorales pour bloquer le développement du cancer. Le labcom Olympe [voir encadré] lui permet à la fois d’entretenir un lien privilégié avec Urgo, mais également de financer des recherches fondamentales ou appliquées potentiellement intéressantes pour l’industriel.

Nous continuons avec l’équipe Métalloprotéases et Remodelage Tissulaire qui travaille quant à elle sur le collagène, « une des protéines les plus abondantes du corps humain » affirme Catherine Moali, directrice de recherche CNRS. « Elle est importante pour l’embryogenèse et la morphogénèse, mais également dans la réparation des tissus après une agression, par exemple au niveau de la peau ou de la cornée. » Ce collagène est synthétisé par différents enzymes, dont les protéases sur lesquelles l’équipe concentre ses recherches « afin de comprendre les mécanismes impliqués et comment moduler leur activité dans les différentes pathologies » précise-t-elle. Leurs connaissances sur le collagène et les protéases ont permis de coordonner le projet européen REMOD-HEALING avec 14 partenaires et un budget de 3,6 millions d’euros. L’objectif est d’identifier les nouvelles cibles thérapeutiques et les biomarqueurs des plaies chroniques comme les ulcères veineux et induites par l’épidermolyse bulleuse (maladie génétique). 

Une autre équipe, Etude et conception de composés biologiques actifs, travaille sur la conception rationnelle et l’étude structurale de molécules d’intérêt thérapeutique, allant des petites molécules aux peptides, polymères, protéines et leurs complexes. Ses travaux s’articulent autour de la conception rationnelle de protéines par ordinateur, la conception de médicaments et la modélisation moléculaire pour la conception de vaccins.

Vers les produits finis

Nous enchaînons ensuite avec l’équipe Dialogue Cellules/Microenvironnement et Réparation Tissulaire qui étudie les mécanismes qui permettent la cicatrisation de la peau chez l’homme, plus particulièrement la réépithélialisation ; la fermeture de la plaie. Elle étudie notamment l’interaction des cellules avec leur micro-environnement ou matrice extracellulaire. « Par ce biais, nous avons identifié des protéines qui ont un rôle majeur et développé des fragments protéiques dont les applications thérapeutiques favorisent la fermeture des plaies, détaille Patricia Rousselle, directrice de recherche CNRS. Il y a de nombreuses applications dans le domaine dermo-cosmétique, dont les entreprises s’inspirent de nos travaux pour co-développer des concepts et identifier des cibles d’intérêt pour favoriser la régénération de la peau au cours du vieillissement. » C’est le cas des partenaires industriels spécialisés dans le pansement comme Symatese, 3D Matrix et Cohesive, mais également cosmétique comme L’Oréal, Native, Patyka et Respire. 

Nous concluons notre visite avec la présentation de l’équipe Vecteurs colloïdaux et ingénierie thérapeutique ciblée qui « s’intéresse à l’administration de biothérapie ou de vaccin par la voie des muqueuses. On développe des nanovecteurs qui sont muquo-pénétrants, par voie nasale, intranasale et sublinguale » explique Claire Monge, chercheuse au CNRS. Une grande partie de ses travaux porte sur la vaccination contre les maladies respiratoires et des vaccins VIH. « La vaccination par la voie des muqueuses est intéressante car elle permet de mimer l’infection naturelle et d’enclencher une protection naturelle, affirme-t-elle. Nous avons breveté un patch, sur lequel on met les particules vaccinales en surface, qui se colle à la muqueuse. » D’autres projets vont permettre de développer des nanoparticules capables de passer du nez (par le nerf olfactif) au cerveau « pour les pathologies neurodégénératives par exemple ou des tumeurs cérébrales difficilement accessibles. » Elle travaille également sur l’optimisation des vaccins ARN messager.