Oncologie : une nouvelle approche pour briser le cycle des rechutes et des résistances tumorales

La start-up OncoShift développe une nouvelle approche pharmacologique pour lutter contre certains cancers à fort besoin médical non couvert. Le traitement développé cible une voie métabolique fréquemment dérégulée au cours de la tumorigenèse dans plusieurs cancers agressifs : la dépendance à la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS), un mécanisme impliqué dans les rechutes et la résistance aux traitements oncologiques traditionnels.

Briser le cycle des rechutes tumorales en ciblant l’adaptation métabolique des cellules cancéreuses : telle est la mission d’OncoShift, qui ambitionne de devenir la biotech de référence dans le traitement des cancers OXPHOS-dépendants. Accompagnée par la SATT Pulsalys, cette start-up, fondée en juin 2026 par Firas Bassissi et Martine Cordier-Bussat, valorise plus de 15 ans de recherche académique menée entre Lyon, Grenoble et Caen. Ces travaux ont mobilisé des expertises complémentaires en cancérologie, bioénergétique et chimie médicinale, dont une partie majeure a été réalisée au Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL). « La rechute est souvent liée à une adaptation métabolique pilotée par les mitochondries. En effet, les cellules produisent leur énergie grâce à un mécanisme de respiration situé dans les mitochondries. Cette respiration, appelée OXPHOS par les scientifiques, est essentielle à la survie de nombreuses cellules cancéreuses. Son activation contribue fréquemment à la résistance aux traitements anticancéreux actuellement utilisés », explique Firas Bassissi, CEO d’OncoShift.

Une nouvelle génération d’inhibiteurs d’OXPHOS

Si le ciblage de la voie métabolique OXPHOS constitue aujourd’hui une stratégie thérapeutique très étudiée, aucun traitement spécifique n’est encore disponible. L’approche d’OncoShift se distingue sur plusieurs points. « Il existe bien des molécules comme la metformine et ses analogues, mais elles sont peu spécifiques des cellules tumorales et n’ont qu’une efficacité limitée. Il existe également des inhibiteurs puissants de la phosphorylation oxydative, mais ils s’avèrent neurotoxiques au stade préclinique. Nous développons une nouvelle génération d’inhibiteurs d’OXPHOS exerçant une activité préférentielle sur les cellules tumorales », détaille Firas Bassissi.
La technologie développée par OncoShift repose sur une famille de petites molécules « first-in-class », conçues pour inhiber sélectivement le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. Dans le cadre des travaux menés, deux candidats-médicaments ont été identifiés et brevetés. Ils ciblent spécifiquement des constituants de la chaîne respiratoire impliqués dans le fonctionnement de la voie OXPHOS. « En conséquence, un triple effet est observé : inhibition de la croissance tumorale, modification du microenvironnement immunitaire de la tumeur et réduction de la dissémination des cellules tumorales », souligne Martine Cordier-Bussat, CSO d’OncoShift.
Dans le détail, les molécules d’OncoShift induisent une inhibition progressive et contrôlée de l’OXPHOS, permettant d’obtenir une large fenêtre thérapeutique tout en préservant un profil de sécurité favorable. Contrairement à plusieurs inhibiteurs de l’OXPHOS développés précédemment, le candidat phare de l’entreprise est issu de procédés de synthèse courts et ne présente pas de neurotoxicité aux doses thérapeutiques testées, ce qui constitue un avantage différenciant majeur pour son développement clinique. « Nous disposons d’une preuve de concept (POC) sur notre candidat phare. L’objectif est désormais de dérisquer le projet en validant son efficacité sur des tumeurs de patients, en collaboration avec le CRCL et le Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM). Nous envisageons ensuite de transférer la production à une CDMO et de travailler sur une formulation répondant aux exigences réglementaires », précise Firas Bassissi.
À noter que les molécules pourraient être utilisées aussi bien en monothérapie qu’en combinaison avec d’autres traitements existants. « Nous souhaitons également développer un outil de suivi des patients en phase de rémission après traitement », complète le dirigeant.

Plusieurs cancers ciblés

Avec son traitement innovant « pan-cancer », OncoShift entend s’attaquer aux cancers présentant d’importants besoins médicaux non couverts et un fort risque de rechute. « Nous allons notamment nous focaliser sur les tumeurs dites “OXPHOS-addicted”. Les premières indications visées incluent le cancer du pancréas, les sarcomes pédiatriques et certaines hémopathies malignes, comme les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), pour lesquelles les besoins médicaux non couverts restent particulièrement importants », indique Firas Bassissi. La stratégie clinique d’OncoShift repose sur l’identification d’une combinaison de biomarqueurs fonctionnels et moléculaires prédictifs de la sensibilité à l’OXPHOS, notamment des altérations génétiques telles que SMARCA4, afin de sélectionner les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement.

Concernant son développement, OncoShift vise un dérisquage préclinique de ses candidats-médicaments d’ici à la fin de l’année 2028. « Cela nécessitera un financement de l’ordre de 1,5 million d’euros. Nous envisageons donc prochainement une levée de fonds pré-seed d’au moins 750 000 euros », se projette Firas Bassissi. Comptant initialement cinq collaborateurs, la start-up affiche de fortes ambitions de croissance, avec un objectif de 25 employés à l’horizon 2033. Une production GLP de ses molécules candidates est envisagée pour 2029, en vue de premiers essais cliniques ciblant plusieurs tumeurs OXPHOS-dépendantes (basket trial chez l’adulte) à l’horizon 2030, puis d’essais sur des tumeurs pédiatriques en 2031. « À terme, OncoShift ambitionne d’établir la première preuve de concept clinique d’une nouvelle classe thérapeutique ciblant l’OXPHOS d’ici 2033 et de conclure un partenariat stratégique avec l’industrie pharmaceutique afin d’accélérer l’accès des patients à ces innovations », conclut le CEO d’OncoShift.