T-RISE veut remplacer les immunosuppresseurs après les greffes d’organes

Illustration du système CRISPR-Cas9

Le projet T-RISE développe une thérapie cellulaire basée sur l’édition du génome pour limiter les rejets de greffes d’organes. Portée par Gaia Gentile de l’Université Paris-Saclay, l’approche ambitionne, à terme, de remplacer les traitements immunosuppresseurs quotidiens par une injection unique de cellules modifiées. 

Après une greffe d’organe, la chirurgie n’est souvent que le début du parcours médical. Pour éviter le rejet du greffon, les patients doivent prendre à vie des traitements immunosuppresseurs lourds, associés à de nombreux effets secondaires. Lauréat du Grand Prix et du Prix de l’Audace de Starthèse 2025, le projet T-RISE développe une thérapie cellulaire basée sur l’édition du génome pour apprendre au système immunitaire à tolérer durablement l’organe greffé. « Cela fait trente ans que la chirurgie de transplantation progresse énormément. Mais après dix ans, beaucoup de patients sont perdus, non pas à cause de la greffe elle-même, mais des effets indésirables liés aux immunosuppresseurs », explique Gaia Gentile, doctorante à l’Université Paris-Saclay et porteuse du projet T-RISE.

Aujourd’hui, les patients transplantés vivent sous surveillance constante. En diminuant les défenses immunitaires, les traitements immunosuppresseurs augmentent les risques d’infections, de cancers secondaires et de complications cardiovasculaires. « Les patients passent leur vie dans l’alarme », résume la chercheuse.

Une thérapie cellulaire basée sur CRISPR-Cas9

Le projet T-RISE est né au sein du consortium de recherche Augment T-Reg, dirigé par les immunologistes Makoto Miyara et Filomena Conti à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. L’idée du consortium est de s’appuyer sur des cellules naturellement présentes dans l’organisme : les cellules T régulatrices. Leur rôle est d’éviter que le système immunitaire ne réagisse de manière excessive. Pour renforcer cette capacité, les chercheurs utilisent l’outil d’édition génétique CRISPR-Cas9 afin de modifier ces cellules en laboratoire. « Les cellules T régulatrices ont déjà ce rôle dans notre corps. Notre objectif est simplement de pousser cette fonction plus loin, grâce au genome editing », explique Gaia Gentile.

On ne veut pas détruire le système immunitaire

Gaia Gentile

Concrètement, la thérapie repose sur des cellules prélevées directement chez le patient. Après modification génétique en laboratoire, celles-ci sont réinjectées après la transplantation afin d’ «entraîner» le système immunitaire à accepter durablement le greffon. « On ne veut pas détruire le système immunitaire. On veut lui apprendre à vivre en harmonie avec l’organe transplanté », détaille la doctorante. L’ambition à long terme est claire : remplacer les immunosuppresseurs quotidiens par une seule injection cellulaire. « Même si nous ne parvenons pas à les supprimer totalement, réduire leur utilisation améliorerait déjà considérablement la qualité de vie des patients », ajoute-t-elle.

Une proof of concept encore en phase précoce 

Le projet se situe actuellement autour du TRL 4. Les chercheurs ont déjà réussi à réaliser plusieurs modifications génétiques simultanées sur des cellules T régulatrices humaines et poursuivent l’optimisation du procédé. En parallèle, les premières études précliniques menées chez la souris avec des cellules T régulatrices non modifiées montrent des résultats encourageants. « Nous avons déjà observé des réponses positives. Cela renforce notre idée que des cellules potentiellement augmentées pourraient améliorer encore davantage l’effet immunomodulateur », explique Gaia Gentile.

Notre objectif est d’appliquer ensuite cette approche à d’autres organes

Gaia Gentile

Le projet cible dans un premier temps les transplantations hépatiques, qui représentent près de 3 000 interventions par an en France. Mais l’équipe voit déjà plus loin. « Notre objectif est d’appliquer ensuite cette approche à d’autres organes, puis potentiellement aux maladies auto-immunes », indique-t-elle. La chercheuse évoque notamment des perspectives dans la sclérose en plaques ou le lupus, deux pathologies impliquant des dérèglements du système immunitaire. À terme, plusieurs millions de patients pourraient être concernés.

De la recherche académique à la future biotech

Au-delà du développement scientifique, T-RISE a également vocation à devenir une start-up issue du consortium Augment T-Reg. « Beaucoup de projets très prometteurs restent bloqués dans la recherche publique faute de structure dédiée pour les amener jusqu’aux patients », estime Gaia Gentile. La doctorante suit actuellement un parcours d’étudiante-entrepreneure à l’Université Paris-Saclay afin de préparer le futur transfert technologique. La priorité immédiate reste toutefois le dépôt de brevets et la structuration du projet. « Il faut d’abord construire une vision claire avant d’aller chercher des financements », explique-t-elle.

Le consortium dispose déjà d’un financement de recherche d’environ 10 millions d’euros jusqu’en 2030, mais la future structure T-RISE devra ensuite lever des fonds spécifiques pour poursuivre le développement clinique et industriel.